北京拉拉骨髓生子案例,我国最大的造血干细胞移植中心移植突破万例
1月23台中国之声《新闻晚高峰》报道，在多数人的脑海中人一旦患上了白血病，似乎意味着生命即将走入尽头。北京大学血液病研究所作为我国规模最大的造血干细胞移植中心，自1964年开展亚洲首例异体同基因骨髓移植以来，目前造血干细胞移植已超过1万例。这为白血病等血液性疾病患者的生命重新启航带来了希望。对于骨髓移植，目前我国发展现状如何，未来又将如何突破？
作为一种恶性血液疾病，白血病位居儿童恶性疾病死亡率的首位，成人恶性疾病死亡率的第六位。研究表明，治疗白血病最有效的方法就是进行造血干细胞移植，俗称“骨髓移植”。北京大学血液病研究所被视为白血病患者的新生之地，是我国最早迎战白血病的地方。北京大学血液病研究所所长黄晓军表示：“白血病的治疗现在已经进入了一个以化疗移植、生物细胞免疫治疗等靶向治疗等综合。造血干细胞移植目前仍然是最主要的一个治愈手段。破万例，它是一，它不仅仅是给病人带来一个新生，，白血病其实是一个可以治愈的疾病。”
国家血液系统疾病临床医学研究中心办公室副主任吕萌表示，除了治疗白血病外，造血干细胞移植可用于多种血液病的治疗。骨髓移植的治疗潜能，尚在更多的临床创新和发掘。吕萌说：“除了白血病这种血液系统恶性肿瘤外，更多的血液恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤都可以通过骨髓移植达到治愈目的。骨髓移植还能拯救儿童，他们先天性的各种代谢性疾病，如范可尼贫血、地中海贫血等。通过重建造血和免疫系统可以让这些儿童重获新生。”
1964年，中国骨髓移植奠基人陆道培院士在北京大学人民医院完成亚洲第1例、全球第4例造血干细胞移植术。这宣告了我国造血干细胞移植事业的诞生。长期以来，骨髓移植被认为只能在人类白细胞抗原（HLA）全相合的供受者之间进行，而人类白细胞抗原半相合是“移植禁区”，骨髓移植所面临的供者来源缺乏这一世界性医学难题如何破解？
21世纪初，黄晓军带领团队挑战“移植禁区”，围绕免疫耐受和免疫重建，使得移植可以在人类白细胞抗原（HLA）半相合的亲属之间进行，这被世界骨髓移植协会命名为“北京方案”。北京大学人民医院血液科副主任许兰平表示：“北京方案”让骨髓移植的供者范围从直系血亲扩大到叔表亲属。“我们的供者除了同胞之间可以献，父母和子女之间可以献，表亲、堂亲、叔叔、姑姑、姨这些都能做供者，极大程度解决了供者缺乏的问题。”
李实是“北京方案”的第一位患者。20年前，正值壮年的李实不幸被查出患有慢性粒细胞白血病。在与亲人配型后，他与情况最好的大哥在10个位点中仅有5个位点相合，6个主要位点中只有3个相合。李实打算搏一回，2000年他接受了大哥的骨髓移植，成为应用北大血研所原创医疗技术——“北京方案”的第一人。李实说：“8月份做的骨髓移植，9月底出院，达到很好的效果。现在过了20年，生活质量非常好，一直很健康，目前工作生活和正常人没有两样。”
现在，“北京方案”已经覆盖我国95%，全球50%以上半相合移植病例，成为目前全球治疗白血病的主流方案。“北京方案”的关键技术推广至全国92家移植中心，以及意大利、以色列、法国、韩国等10多家海外移植中心，造福全世界的血液病患者。国家卫生健康委医政医管局监察专员郭燕红表示：“短短半个世纪，造血干细胞移植从无到有，从弱到强，中国医生不断创新，攻克一个又一个的技术难关。在国际上从跟跑到并跑，一直到领跑。”
作为全球最大的异基因造血干细胞移植中心，2019年北大血研所年造血干细胞移植数量超过1000例。2018年、2019年数据表明，北大血研所移植后三年患者生存率高于美国最大癌症中心。黄晓军表示：“白血病的治疗进入了。体现在精准的诊断，不论是开始的诊断还是在治疗以后的个性化监测。第二是治疗手段，包括传统的化疗，新型的免疫治疗，小分子药物的治疗。希望未来随着国家临床医学中心的建立，随着医联体等各种方式推广普及、人员培训，希望能够做得更好。”
造血干细胞移植。黄晓军带领团队成功突破移植禁区，骨髓移植的供者范围从直系血亲扩大到叔表亲属，解决了供者来源匮乏这一世界性医学难题，成为受到国际同行认可的“北京方案”。
在1月20研究所造血干细胞移植突破1万例的纪念仪式上，多名患者发来感谢与祝福。20年前，正值壮年的李实不幸被查出患有慢性粒细胞白血病。在与亲人配型后，他与情况最好的大哥在10个位点中仅有5个位点相合，6个主要位点中只有3个相合，按照此前的技术，不符合进行移植的条件。
出于对医生的信任和强烈的求生愿望，李实打算搏一回，2000年接受了大哥的骨髓移植，成为应用北大血研所原创医疗技术——“北京方案”的第一人。“出院后一年，我就什么药也不吃了，包括抗排异药物。”今年60岁的李实说，他的生活早已与常人无异。
“上世纪90年代以前，北大血研所每年开展的移植病例仅个位数，到2019年一年已突破1千例。半个多世纪以来，我们从学习西方先进科学技术，到为世界同行建立科学标准。如今，‘北京方案’已经覆盖中国95%、全球50%以上的半相合骨髓移植病例，成为全球治疗白血病的主流方案。”黄晓军说。
据介绍，北大血研所半相合移植患者的生存率在全球名列前茅，恶性血液病患者的长期生存率达70%至80%，非恶性血液病患者的长期生存率达80%至90%。
【1分钟秒懂要点】：
国家中心牵头多中心临床研究，比较清髓性单倍体造血干细胞移植中粒细胞集落刺激因子/抗胸腺细胞球蛋白方案(G-CSF/ATG，北京方案)和PT-Cy方案治疗重症再生障碍性贫血（SAA）。
采用回顾性巢式对照研究对两种方案进行比较。以PT-Cy组为试验组，北京方案组为对照组(1：4)，匹配条件：年龄±5岁、移植年份±2年。PTCY组20例，北京方案组80例。
相对于北京方案组，PTCY（16天(范围:13–20天)vs.12天(范围9–25天),），、粒系及血小板累计植活率、OS、FFS及GVHD累计发生率无统计学差异。
发表于SCIENCECHINALifeSciences(IF=4.611)，通讯作者为黄晓军教授，第一作者为许兰平教授和付斌教授。
主任医师，教授，博士研究生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心，北京大学人民医院，北京大学血液病研究所，北京大学人民医院血液科副主任
付斌，男，副主任医师
2005年湘雅医院临床医学博士毕业。先后在北京大学人民医院、美国耶鲁大学、美国癌症中心做访问学者。
中南大学湘雅医院全科医学科主任
中南大学湘雅医院毕业后医学教育办公室主任
湖南省医师协会血液科医师分会委员
湖南省骨髓衰竭性疾病协作组组长
中国中西医结合学会血液学分会青年委员
湖南省中西医结合学会血液学专业委员会委员
湖南省儿科医师协会血液学分会干细胞应用学组顾问
中国健康管理协会个案管理分会第一节常务理事
第一届湖南遗传又学会罕见病专业委员会常务委员
中国医师协会毕教执委会培训质量工作委员会委员
中国ATG方案和美国PT-Cy方案是当前全球两种主要单倍型移植平台
重型再生障碍性贫血（SAA）是一种严重骨髓衰竭性疾病，病情凶险，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治愈再生障碍性贫血的有效方法。北京大学血液病研究所团队在单倍型移植治疗重型再生障碍性贫血方面做了系列工作，先后探讨了：单倍体移植在儿童患者和成人患者中的疗效，在儿童和成人患者中单倍体移植与基于ATG的免疫抑制剂治疗的比较，单倍体移植在一线治疗和非一线治疗中与同胞全合的比较，以及单倍体移植治疗SAA的供者选择等等，研究结果发表于JHO、BJH、BMT等杂志。以G-CSF和ATG为基础单倍体相合移植治疗再生障碍性贫血方案（北京方案）获得了稳定的植入和85%左右的FFS，为国内最常应用的移植方案；近几年随着美国PT-Cy方案的报道，国内也有少数单位在尝试，但哪种方案能使患者更加获益尚不清楚。
LuznikL2016年在NatRevClinOncol撰文总结：全世界单倍型为三大平台：即去T单倍型移植(TCD)，和不去T的G-CSF/ATG方案、PT-Cy方案。TCD平台最早建立，但是因为免疫重建差、复发率高，总体生存未达到同胞相合一致疗效，应用逐步减少。国家中心、北大血研所始创G-CSF/ATG方案，从2006年开始单中心回顾、多中心前瞻等系列研究证实可以取得与同胞相合、非血缘相合一致的疗效，得到了韩国、意大利、以色列、10余个国家、地区应用验证，2016年被世界骨髓移植协会(WBMT)命名为“北京方案”，德国学者HandgretingerR在Blood撰文指出：“北京方案”覆盖全球一半以上单倍型案例。
美国约翰霍普金斯大学始创的PT-Cy方案也在2013年以后发表单中心、登记组资料系列研究证实取得与同胞相合、非血缘相合一致的疗效。北京方案和PT-CY方案的近10年的全球推广促进了单倍型移植全球的繁荣发展：单倍型自2013年开始成为中国排名首位的异基因供者来源，目前占比超过60%；而欧美的单倍型也从异基因移植总量不足5%提升至目前近20%。2020年意大利著名血液学家教授在欧洲骨髓移植学会(EBMT)(EMBTE-learning2020)评述：中国ATG方案和美国PT-Cy方案是当前全球两种主要单倍型平台。
前期研究显示，在清髓性单倍体造血干细胞移植治疗血液恶性肿瘤中，与PT-Cy方案相比，G-CSF/ATG方案（北京方案）不仅能获得更好的植入、更高的无疾病生存率和总体生存率，而且显示出较低的非复发死亡率。两种方案的II至IV度和III至IV度急性移植物抗宿主病(aGVHD)，慢性移植物抗宿主病(cGVHD)和重度cGVHD发生率均相近。(TangFeifei,et)
迄今为止，清髓性单倍型造血干细胞移植中G-CSF/ATG方案和PT-Cy方案治疗重症再障的临床结果的比较尚未有报道。这两种方案适合的病人群以及在单倍体造血干细胞移植中如何去选择这两种方案尚无定论。
国家中心牵头多中心病例对照研究对比北京方案和PTCY方案
本研究采用多中心巢式病例对照研究，分析比较了两种移植模式下患者的预后。研究共纳入CBMTR中2013年3月12017年6月30细胞移植的SAA患者，研究随访至移植后1年。其中20例患者接受PT-Cy方案，按照1：4配对80例接受北京方案的患者匹配条件为年龄±5岁、移植年份±2年。
研究终点包括：植、1年总生存期（OS）、1年无植入失败生存期（FFS）、急性GVHD（aGVHD）、慢性GVHD（cGVHD）。结果显示，相对于北京方案组，PTCY【16天(范围:13–20天)vs.12天（范围:9–25天),】，【20天(范围:11–36天)vs.16天(范围:7–66天),P=0.212】。PT-Cy组和北京方案组，28天累计粒系植活率分别为100%和96.3%±0.06%(P=0.081)，28天血小板累计植活率分别为90.0%±0.62%和93.8%±0.08%(P=0.473),植入失败累计发生率分别为5.6%±0.31%和2.5%±0.03%（P=0.551)。
PT-Cy组和北京方案组，1年OS分别为89.1%±7.30%和88.5%±3.60%（P=0.972）；1年FFS分别为83.8%±8.60%和87.3%±3.80%（P=0.679）。多因素分析中，PTCY组在OS(HR=0.46,range:0.07–3.03,P=0.422)及FFS(HR=1.46(0.31–3.21),P=0.630上并无优势。
PT-Cy组和北京方案组，II–IV度急性GVHD分别为15.0%±0.68%和32.5%±0.28%（P=0.111）；慢性GVHD分别为27.9%±3.07%和20.7%±0.23%（P=0.699）；广泛慢性GVHD分别为5.9%±0.35%和2.7%±0.04%（P=0.400）。多因素分析中，PTCY组在降低II–IV度急性GVHD方面并未显示出优势（HR=0.34(range:0.10–1.19);P=0.091）。
本研究发现对于接受单倍型移植的SAA患者来说，基于北京方案在粒系植活速度上具有优势，两组的OS、FFS、GVHD差异无统计学差异。这项研究是首个专注于再生障碍性贫血单倍型移植PT-CY方案与北京方案对比研究的报告。
研究者解析：单倍型异基因造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血的方案需要继续探索
许兰平主任医师介绍，尽管本研究证明了在清髓性单倍体造血干细胞移植治疗SAA中，PT-Cy方案单倍体移植治疗SAA比北京方案粒系植活更慢，且在GVHD预防和OS、FFS中并无未呈现出优势。但本研究为回顾性研究，且研究组的病例数量较少，患者随访期也比较短；因此，两种方案的比较需要前瞻性多中心随机对照研究进一步验证。，国家中心和欧洲的前瞻研究均证实，在部分患者（如移植物抗宿主病高危的旁系供者移植）中将G-CSF/ATG方案与PT-Cy方案结合可以改善预后，提示未来单倍型移植平台可能在冲突争锋中，通过相互融合达到更佳疗效。
Xu,L.,Fu,B.,Wang,W.,Xu,Y.,Wu,D.,Wang,S.,Liu,Q.,Xia,L.,Gao,S.,Jiang,M.,Wang,J.,Zhang,X.,Bai,H.,Chen,H.,Li,C.,Huang,X.(2020).Haploidenticalhematopoieticcelltransplantationforsevereacquiredaplasticanemia:acase-controlstudyofpost-transplantcyclophosphamideincludedregimenvs.anti-thymocyteglobulincolony-stimulatingfactor-basedregimen.ScienceChina.Lifesciences,63(6),940–942.